电影剧情

《我不是药神》讲述的故事就与生死有关，核心是一种能够治疗癌症的特效药“格列宁”。这种药的正品非常贵，于是徐峥扮演的药贩子开始从印度向国内患者倒卖廉价的仿制药，故事由此展开。

慢性粒细胞性白血病

病征

患有慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的病人通常在诊断中没有发病症状，只是在常规性试验检查中白细胞总量有偶然性的增多。在测试中，医生须排除一种类白血病反应，此类反应在外周血涂片上有相似性状。
慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的病征包括：
左侧、上腹肿痛脾脏肿大、肝脾及淋巴结（颈、腋下、腹股沟）肿大、萎靡不振（英语：malaise）、盗汗（晚间睡觉时大量出汗）、关节疼痛、发热或低烧、易受病毒感染(喉咙痛，口腔发炎等)、经常有出血（如牙龈、鼻）、伤口难以止血、贫血、消瘦、有青紫皮试症的血小板减少症（英语：thrombocytopenia）[1][2]。

诊断

  1. 验血
    慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病怀疑的个案通常是在验血以后确定的的。全血球计数 (CBC)（血常规）是评定不同血细胞(例如红血球、白细胞和血小板)的级别的测试。此数据能够显示粒细胞增加的类型，特别是包括增殖的成熟髓细胞情况。嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞的同时相应增加，可作为辨别其为慢性粒细胞性白血病而非类白血病反应的一个依据。
  2. 骨髓涂片检查
    骨髓有核细胞增生明显活跃或极度活跃，以中性粒细胞中幼粒，晚幼粒，中性杆状为主。
  3. 骨髓穿刺检查和细胞遗传学测试
    此外，用于检测费城染色体的骨髓穿刺检查（英语：bone marrow biopsy），亦通常用作判定是否为慢性粒细胞白血病的评估方法。此类染色体变异可被常规的细胞遗传学技术（英语：cytogenetics），如萤光原位杂合或聚合酶链式反应检出，以观察bcr基因与Abl基因的聚合状况[2]。
    争议称，在一类“Ph（Philadelphia chromosome）阴性”慢性粒细胞性白血病或疑似慢性粒细胞性白血病案例中，费城染色体无法被检测到。事实上，许多患者的染色体异常状况非常复杂，以至于掩饰了9号-22号染色体易位，或是荧光原位杂交或聚合酶链式反应本身所导致的染色体组位。一类没有被证实有bcr-abl基因聚合的案例，更宜被归类为常规型骨髓增生性疾病或骨髓异常性疾病，其治疗过程应异于患有慢性粒细胞性白血病的患者。

病理学

慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病归因于一类显著的基因异变，此类染色体易位称之为费城染色体。1960年，两位美国费城的科学家：宾夕法尼亚大学教授彼得·诺维尔和Fox Chase癌症中心（英语：Fox Chase Cancer Center）的大卫·亨格福德（David Hungerford）首次发现此类染色体变异。
在这个染色体易位过程中，两个染色体（9号染色体与22号染色体）发生易位，此导致在22号染色体的BCR基因与9号染色体的ABL基因相融合。而这种异常“融合”基因产生了一个重达p210或p180的蛋白质（p为计量细胞内蛋白的质量单位，相当于KDa）。因为ABL基因通常运送一种结构域，增加磷酸盐族群到酪氨酸残基（一种酪氨酸激酶），而Bcr-abl融合基因产物也是一种酪氨酸激酶[1]。
而BCR-ABL融合蛋白又与白细胞介素-3受体亚基（英语：interleukin 3beta(c) receptor）相互作用。BCR-ABL保持持续活动状态并不需要其他细胞信息蛋白的激活。此外，BCR-ABL更释放了大量控制细胞循环的蛋白，并加速细胞分裂。更有甚之，BCR-ABL蛋白抑制了DNA修复，引发基因组的不稳定性，并使细胞更易产生遗传变异。 BCR-ABL蛋白活动机制，是慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的病理学意义上的原因。基于对BCR-ABL蛋白以及酪氨酸残基的研究，靶向治疗（首先被采用的是伊马替尼）则着重于特别地抑制BCR-ABL蛋白的活动。在治疗慢性粒细胞性白血病中，这种酪氨酸残基抑制剂可以发挥很大的缓解作用，并证实BCR-ABL蛋白反应是慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的核心原因。

寿命

CML唯一有效的治疗方法就是风险较高的骨髓移植。这也是很多国产电视剧中常见的桥段，其中的困难与危险恐怕大家都耳熟能详了。如果无法通过骨髓移植来治疗，那么CML的生存时间只有3到5年左右。能够采用的药物治疗主要是服用干扰素，但也只能将其中20%到30%病人的生命延长1年而已。
格列卫出现之后，有不同的研究机构对服用格列卫的CML病人进行了多年的追踪调查，结果只能用“神奇”来形容。病人用药之后的五年生存率高达90%左右，且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关，只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。可以说，格列卫把一种恶性癌症变成了一种只需服药就可以控制的慢性病，总算是让CML中的“慢性”二字名符其实了。

格列宁->格列卫

格列卫。它的欧洲商品名为Glivec，美国商品名为Gleevec，实际的药物分子名为伊马替尼（Imatinib）。
格列卫的确称得上是一种“神药”：病人对这种药物的响应率几乎为百分之百；长期服用不会产生耐药性；可以治疗的疾病范围不断扩大。格列卫把生存希望不大的癌症变成了吃药就能控制的慢性病。当然了，还有它“神”一样的高昂售价。

费城染色体的交换术

为什么格列卫会有如此强大的药效呢？这就得从CML根源上的致病原因说起了。
1950年代末期，位于美国费城的宾西法尼亚大学医学院的病理学家PeterNowell在研究白血病病人的白细胞时意外发现，细胞核中的染色体形态出现了异常。虽然我们总说性染色体分为X形和Y形，但其实我们另外那22对染色体全都长得像是字母X一样，只不过X的两划之间打开的角度并不大，更像一个没写好的H。而Nowell却发现，有些病人白细胞中的染色体打开了一个大大的角度。
为了弄清楚这是怎么回事，Nowell找到了同在费城的福克斯·蔡斯癌症中心的一位研究染色体的博士生DavidHungerford帮忙。后者进行了大量的观察和研究之后得出结论，这些白血病人的白细胞中出现异常的染色体是第22号染色体，不但X形分开的角度变得异常大，而且染色体本身还变短了。于是，这种异常染色体就用两位发现者所在的城市进行了命名，称为“费城染色体”。
由于费城染色体的发现，白血病成为了人类历史上第一种找到了遗传异常证据的癌症。但是，费城染色体的成因此时仍然未知。又经过了不同实验室几十年的研究，科学家们才对此有了较为深入的认识。实际上，22号染色体不是唯一出现异常的染色体，还有一个第9号染色体也发生了异常，只不过是异常变长了。原来，第9号染色体长臂上的一部分，与第22号染色体长臂上的一部分进行了交换。结果才导致前者变长，后者变短。
糟糕的是，两条染色体上发生交换的断点部位恰巧都在某个基因的内部，在第22号染色体上是BCR基因，而在第9号染色体上是ABL1基因。于是，交换之后，在嵌合的22号染色体上出现了一个融合基因，也就是由两个基因连在一起形成的基因，其中保留了BCR和ABL1的大部分，因此称为BCR-Abl基因。

BCR-Abl基因就会生产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合蛋白，称为BCR-Abl。由于第9号与第22号染色体发生易位的具体位置并不是固定的，所以不同白血病人白细胞中所带有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量为210 kDa（千道尔顿）的那种BCR-Abl蛋白就是引发90%的CML的罪魁祸首。

常开不关的分子开关

为什么一个BCR-Abl嵌合蛋白就能兴风作浪呢？因为这个嵌合蛋白恰巧是一个开关，一个控制着细胞分裂增殖的开关。
完整的Abl蛋白是一种酪氨酸激酶。所谓激酶，是一种能够在底物蛋白上添加一个磷酸基团的酶，这种过程被称为磷酸化。磷酸基团是个很妙的家伙，它有着强烈的负电性，能够吸引一切带正电的东西。
这就好比在你的脚上本来有个磁正极，现在让你用手抓住一块强力磁铁的磁负极，你的手肯定就会一下子被拽到脚边上去了。蛋白质发生磷酸化之后，往往也会发生带正电的部位与磷酸集团相互吸引的情况，于是就会发生显著的形状变化，进而影响到蛋白质的功能。
实际上，在我们的细胞里有很多由激酶组成的链路。激酶甲发生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙发生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶丙了。如此辗转，细胞里的信号就能被一直传递下去了。这样的信号通路有一个很形象的名字，称为激酶瀑布（kinasecascade），或者也可以较为无趣地译为激酶级联反应。
当然，也有些激酶不是通过其他激酶来激活的，比如Abl就是这样一个激酶。它的头部有一个形如盖子的区域，结合在自己的酶活中心上面，使得整体处于一种失活状态。Abl需要细胞中的其他蛋白质来打开自己的盖子，才能被激活。这是细胞“开关”Abl活性的调控方式。
然而CML病人细胞内出现了BCR-Abl这种异常的融合蛋白。它的基因融合时，Abl靠后，恰好把具有抑制功能的头部盖子对应的半个基因丢在了第9号染色体上，反而替换上了22号染色体上无用的半个BCR基因。于是，BCR-Abl中的Abl成为了一种永远处于开启状态的激酶。相应的，带有BCR-Abl的细胞也就处于一种异常的不停分裂增殖的状态，成为了癌细胞。

格列卫的诞生

在上个世纪的后半叶，癌症几乎就等于是不治之症。有一小部分幸运的病人可以通过手术和放化疗得到基本治愈，但大部分癌症患者就没这么幸运了。对于后者，医生所能做的无非两点：一是为病人减轻痛苦，二是有限地延长病人的生命。不过，当时有一些医生已经不再满足于此了。
随着生物学对于细胞的认识逐渐微观到了基因和蛋白质的层次，科学家们已经知道了一部分癌症的确切起因，比如CML，因而可以去寻找更有针对性的治疗方法了，而不再是用普通的化学药物去无差别地杀伤所有细胞。
具有医学和生物学双学位的BrianDruker教授就是这样一位癌症研究者。1988年的时候，他刚刚来到俄勒冈健康与科学大学建立自己的实验室，一位瑞士制药公司Ciba-Geigy的科学家Nicholas Lydon博士找到了他，希望与他合作开发一种有针对性的抗癌化学药物。于是Druker告诉Lydon，最佳的选择就是针对CML这种癌症进行研究，因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。更重要的是，导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融合的结果，所以不会出现在正常细胞中。这样一来，针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。
就这样，Druker和Lydon展开了以CML病人细胞中的BCR-Abl蛋白为靶标的合作。很快，Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。他们用这个库中的小分子一一进行测试筛选，最终找到了一个编号为STI571的化合物，能够有效杀灭CML病人异常的粒细胞。
此时找到的化合物还不等于药物，而是通常被称为先导化合物。因为这个化合物虽然对目标细胞有杀灭作用，但是难免在进入人体之后发生各种各样的情况，比如被人体迅速代谢掉，或是被人体的解毒机制处理成没有药物活性的小分子，或是对人体产生剧烈的毒性。所以，先导化合物还需要进行进一步的改造，并经过动物实验和临床实验的验证。遗憾的是，很多化合物无法通过这些实验，最终也就不能成为药物。STI571很幸运，经过简单改造之后就进入了动物实验阶段。
在当时的1990年代，人们对于癌症药物的研究是比较绝望的。美国有一位癌症研究专家就曾经开玩笑说：“人类对于癌症的研究史就是一部小鼠癌症的治愈史。”言下之意是说，很多药物在动物实验时的效果都很好，能够有效治愈动物身上的癌症，但是对人类癌症却完全无效。
格列卫的情况却恰恰相反。它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用，特别是对于狗来说，严重的肝脏反应几乎杀死了参与试验的狗。眼看这个项目就要胎死腹中的时候，在猴子身上的试验却取得了成功，才得以让格列卫的故事延续。
然而，好事多磨。就在格列卫即将进入人体临床实验之际，公司层面发生了巨大的变动。Lydon所在的Ciba-Geigy公司与另一家制药公司合并，组成了如今国际制药界的巨头，瑞士诺华公司（Novartis，电影中的“诺瓦公司”）。Lydon也在这场动荡中离开了公司，而合并后的新公司似乎对这个还没有上临床的项目不太感兴趣。
好在，Druker是一个非常有毅力的人，锲而不舍地说服了诺华的CEO，得以让格列卫进入临床阶段。Druker也的确得到了幸运女神的垂青，他们的药物在一期临床试验中表现出了极好的药效，所有参与试验的CML病人对于格列卫百分之百产生了响应。如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。
很快，这种尚在试验之中的“神药”格列卫的名声在CML病人间流传开来。要求加入这项临床试验的请求如同雪片般堆积到了诺华CEO的面前。于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。
最终，2001年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准格列卫作为一种治疗CML的药物上市销售。此时距离Druker与Lydon首次会面过去了13年，距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。

药价

格列卫诞生之初就身价不菲，在美国正常用药一年的费用是3万美元。然而到了2012年，正常用药一年的费用就已经达到了9.2万美元，给诺华公司带来了高达47亿美元的收入。一般美国人的年收入也就在几万美元左右，9.2万美元这样高的药费绝对不是普通家庭能够负担得起的。
2013年，100多位癌症研究专家在著名学术期刊《血液》上发表了一封联名信，指责包括格列卫在内的新型抗癌药物价格畸高，到了病人负担不起的程度，已经可以说是“不人道”的行为。这些专家当中就包括了BrianDruker等在格列卫前期研发中做出了重要贡献的科学家。实际上，Druker本人从未申请过任何与格列卫有关的专利，也从没有在格列卫的销售中获利。

有句老话说得好：“要想赚钱，除了劫道，就是卖药。”《我不是药神》中，徐峥更是用四个字就道出这两门“买卖”之间的共性——“命就是钱！”不难想象，如果纯粹靠市场来决定的话，像格列卫这样的药物，必然只会越来越贵。这已经与它的成本无关了。所以，对于药物的定价，唯有通过政府的监管与指导才能回归理性。

后言

愿世界无病 理想主义 :)

  1. 1.Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Annals of Internal Medicine. 1999, 131 (3): 207–219. PMID 10428738 ↩
  2. 2.Tefferi A. Classification, diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the JAK2V617F era. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006, 2006: 240–5.PMID 17124067. doi:10.1182/asheducation-2006.1.240. ↩